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Terapie

Il trattamento del carcinoma della prostata si propone obiettivi diversi, a seconda dell’estensione anatomica e dell’aggressività della malattia, ma anche della speranza di vita della persona e della eventuale concomitanza di altre malattie che possono rappresentare un rischio di morte superiore a quello rappresentato dalla stessa neoplasia prostatica. Non è quindi raro valutare non opportuno iniziare subito un trattamento e optare invece per la cosiddetta “vigile attesa” e/o “sorveglianza attiva”.1

La scelta fra le diverse opzioni terapeutiche (prostatectomia radicale, radioterapia esterna o eventuale brachiterapia) si basa sugli studi clinici e sulle preferenze del malato (considerando anche i possibili disturbi conseguenti ai singoli trattamenti).1

 

Queste le scelte a disposizione del medico e del malato:1

  • Vigile attesa e sorveglianza attiva
  • Chirurgia
  • Radioterapia esterna
  • Brachiterapia
  • Chemioterapia
  • Terapia ormonale

 

 

Vigile attesa e sorveglianza attiva

Va notato che circa il 40% delle persone a cui viene diagnosticata un carcinoma della prostata è destinata a morire per altre cause. Ciò avviene sia in relazione alla talvolta modesta aggressività del carcinoma della prostata, sia per l’età spesso avanzata delle persone a cui viene diagnosticata.

Per questi motivi in taluni casi si preferisce non “aggredire” subito la malattia e quindi il paziente con trattamenti che potrebbero rivelarsi più dannosi che benefici e si ricorre alla scelta della cosiddetta vigile attesa (watchful waiting). In questi casi si effettuano comunque controlli costanti, per valutare l’andamento nel tempo del carcinoma della prostata e l’eventuale opportunità di iniziare un trattamento.

Il monitoraggio può essere effettuato attraverso la ripetizione periodica del dosaggio del PSA (per esempio, ogni 3 mesi), della visita clinica ed eventualmente delle biopsie prostatiche (per esempio, dopo 1, 4 e 7 anni).

Chirurgia

La prostatectomia radicale (PR) è l’intervento chirurgico di rimozione della prostata e delle vescicole seminali, e può essere accompagnata dalla asportazione dei linfonodi vicini al tumore.

La PR può essere eseguita con la tecnica classica “a cielo aperto” o attraverso le tecniche mini-invasive: in laparoscopia (effettuando un piccolo taglio sull’addome) e robot-assistita (con una tecnica in parte automatizzata).

Queste due tecniche hanno rappresentato una notevole innovazione negli ultimi due decenni: le nuove tecniche consentono di ridurre i tempi operatori, le perdite ematiche intraoperatorie, il rischio di trasfusioni, le giornate di degenza e, infine, offrono un miglior risultato estetico. Tuttavia le tecniche mininvasive, in particolare la chirurgia robot-assistita, sono associate a costi più elevati rispetto alla chirurgia tradizionale. Inoltre, per quanto riguarda i risultati di radicalità dell’intervento a lungo termine, attualmente non vi è evidenza scientifica che quelli ottenuti con la chirurgia mini-invasiva siano superiori rispetto a quelli ottenibili con le tecniche chirurgiche convenzionali.

In ogni caso, tra le due tecniche mini-invasive, la PR robotica sta rapidamente diventando la procedura più impiegata per via della sua maggiore facilità di esecuzione ed ergonomicità (legata alla visione 3D, ma anche alle capacità di articolazione dei bracci robotici).

In ogni caso, l’elemento determinante per ottenere il migliore risultato chirurgico è il grado di esperienza dell’operatore con una determinata tecnica (a cielo aperto, laparoscopica o robotica). In altre parole a parità di esperienza le tecniche si equivalgono riguardo i risultati clinici.

Le possibili complicanze della PR si possono suddividere in tre gruppi: intraoperatorie (emorragie), postoperatorie precoci (infezioni e trombosi), postoperatorie tardive (incontinenza urinaria e impotenza).

Radioterapia esterna

La radioterapia è una opzione terapeutica per il trattamento con fini di radicalità del carcinoma della prostata localizzato. In alcuni centri il trattamento radiante è riservato ai pazienti più anziani, a quelli con patologie concomitanti che controindichino una procedura chirurgica maggiore, o a quelli che, indipendentemente dall’età, vogliano evitare gli effetti collaterali più frequentemente causati dalla chirurgia (incontinenza, impotenza erettile).

In caso di pazienti a medio-alto rischio è inoltre da considerarsi l’associazione con terapia ormonale (v. oltre) prima (trattamento neo-adiuvante*) o durante la radioterapia (trattamento adiuvante**)

La radioterapia con fasci esterni è nota sin dagli anni ‘60. Da allora, l’evoluzione tecnologica e una maggiore conoscenza della biologia del tumore hanno permesso di ottenere un notevole miglioramento sul controllo locale della malattia e quindi un aumento della sopravvivenza globale. La disponibilità di sistemi computerizzati basati sulla tomografia computerizzata e la relativa ricostruzione tridimensionale (3D-CRT, “Three Dimensional Conformal Radiotherapy”) del volume bersaglio e degli organi critici, hanno poi reso possibile la somministrazione di dosi assai elevate di radiazione, mirata sulla sede tumorale e riducendo significativamente l’irradiazione dei tessuti sani circostanti.

La radioterapia radicale del carcinoma prostatico può causare cistite e proctite acuta, per lo più reversibili. La loro incidenza complessiva dopo radioterapia è dell’ordine del 30-35% e quella delle complicazioni clinicamente più rilevanti del 3-5%.

da 3 a 6 mesi

** da 6 mesi a 3 anni

Brachiterapia

La brachiterapia è conosciuta anche come radioterapia interna, è una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni è collocata all’interno o vicino alla zona da trattare. Una caratteristica fondamentale della brachiterapia è quindi che l’irradiazione colpisce solo la zona situata intorno alle sorgenti di radiazione. L’esposizione dei tessuti sani, posti più lontano dalle fonti, è pertanto minore.

L’impiego della brachiterapia nel carcinoma della prostata si effettua mediante impianto permanente nella prostata. Questa tecnica si è consolidata nel corso degli anni ‘80, grazie all’avvento delle tecniche di impianto sotto guida ecografica trans-rettale e di specifici software per la pianificazione del trattamento. La procedura consiste in un impianto chirurgico, attuato attraverso l’ano, in anestesia generale o spinale, mediante guida ecografia e fluoroscopica. L’impianto contiene sostanze radioattive (isotopi di Iodio125 o Palladio103, sigillati in capsule di titanio), che irradiano costantemente il tessuto tumorale. Oltre agli impianti permanenti, esiste la tecnica con HDR (high dose rate): questa metodica può essere utilizzata come terapia esclusiva nel carcinoma della prostata a basso rischio.

Gli effetti collaterali più importanti della brachiterapia si verificano a livello dell’uretra prostatica (il canale che porta l’urina dalla vescica all’esterno) e del pene. L’incidenza di sintomi irritativi e ostruttivi è molto elevata nei primi 6 mesi dall’impianto e può essere necessario l’impianto di un catetere temporaneo nel 5-30% dei casi. Il restringimento (stenosi) dell’uretra può comparire tardivamente nel 5-7% dei casi.

Chemioterapia

Il carcinoma della prostata è stato ritenuto a lungo una neoplasia poco sensibile alla chemioterapia. Tuttavia, all’inizio degli anni 2000, alcuni studi controllati hanno invece dimostrato l’efficacia della chemioterapia in pazienti affetti da malattia resistente al blocco degli ormoni androgenici (ormoni maschili, in primis il testosterone). I risultati ottenuti in una situazione così avanzata di malattia hanno rinnovato l’interesse a verificare l’utilità della chemioterapia in fasi più precoci della storia naturale della malattia.

  1. Associazione Italiana di Oncologia Medica. Linee guida – Carcinoma della prostata. Edizione 2015.

Terapia ormonale

La terapia ormonale si effettua bloccando gli ormoni androgenici (ormoni maschili), ossia riducendo i livelli circolanti di testosterone. Questo tipo di trattamento è di scelta nel caso in cui il carcinoma della prostata abbia dato metastasi.1

Con il blocco della produzione del testosterone o bloccando la sua azione sulle cellule tumorali, le cellule tumorali della prostata entrano in un processo di apoptosi (autodistruzione e morte).

La deprivazione androgenica (ADT) trova spazio anche nel trattamento di quei pazienti con malattia più limitata non candidabili a trattamento locale.1

Il blocco androgenico può essere ottenuto chirurgicamente, con l’orchiectomia bilaterale (asportazione dei testicoli), o farmacologicamente, con la somministrazione di farmaci specifici. In alcuni casi si associa alla terapia ormonale un trattamento chemioterapico.1

Per quanto riguarda la durata del trattamento ormonale, è raccomandato un approccio continuativo in caso di malattia metastatica, mentre in assenza di metastasi si può valutare l’opportunità di un trattamento intermittente. 1

 

Agonisti e antagonisti dell’LH-RH

Il testosterone circolante può essere mantenuto a livelli minimi attraverso l’uso di farmaci in grado di ottenere, con differenti meccanismi d’azione, la deprivazione androgenica (ADT). Gli analoghi agonisti dell’LH-RH e gli antagonisti dell’LH-RH si sono dimostrati ugualmente efficaci a questo riguardo. 1

  • Gli agonisti dell’LH-RH possono indurre, nella fase iniziale del trattamento, un peggioramento dei sintomi, a causa dell’iniziale, ancorchè transitorio, incremento dei livelli di testosterone che, stimolando la crescita tumorale, possono precipitare la sintomatologia indotta dalla presenza di metastasi ossee.1
  • Gli antagonisti dell’LH-RH inibiscono direttamente l’LH-RH a livello ipofisario attraverso un meccanismo di tipo competitivo e bloccano la secrezione di LH e FSH senza determinare effetti agonisti: consentono pertanto di evitare il fenomeno del flare-up. 1

 

Antagonisti dell’LH-RH: prima e seconda generazione

Gli antagonisti di prima generazione si sono dimostrati significativamente efficaci, in combinazione con antiandrogeni, nel sopprimere il picco iniziale della testosteronemia legato al fenomeno del flare up, nonché nel determinare una rapida riduzione del testosterone. 1

I dati attualmente disponibili sugli antagonisti dell’LH-RH non sono ancora sufficienti per dichiarare che siano più efficaci degli agonisti dell’LH-RH, tuttavia essi sembrerebbero associati a una buona tollerabilità in particolare a livello cardiovascolare 1

 

Possibili effetti collaterali della terapia ormonale

La deprivazione androgenica (ADT), comunque ottenuta, è in genere ben tollerata, può produrre effetti collaterali che più o meno assomigliano ai disturbi avvertiti dalle donne durante la menopausa:

  • Aumento di peso e di massa grassa localizzata
  • Vampate di calore
  • Umore deflesso e depressione
  • Diminuzione della libido

Oltre a questi effetti collaterali, i più noti e da tempo studiati, negli ultimi anni è cresciuta l’attenzione della comunità medica nei confronti della cosiddetta “sindrome metabolica”, correlata all’ADT e contraddistinta da un incremento dei livelli ematici di colesterolo LDL e trigliceridi, bassi livelli di colesterolo HDL, ipertensione arteriosa e ridotta tolleranza glucidica.

Le reazioni al trattamento sono comunque diverse da persona a persona e spesso, almeno in una certa misura, sono evitabili/controllabili.

  1. Associazione Italiana di Oncologia Medica. Linee guida – Carcinoma della prostata. Edizione 2015.

 

La terapia ormonale del carcinoma della prostata può aumentare il rischio cardiovascolare?

La “terapia di deprivazione androgenica” (ADT) può essere ottenuta in due modi: asportando chirurgicamente entrambi i testicoli (orchiectomia bilaterale) o tramite farmaci. Il primo metodo è quello che permette di ottenere i risultati migliori nei tempi più brevi, ma ovviamente è più difficile da accettare psicologicamente, di solito si preferisce pertanto la terapia farmacologica.

Nonostante la dimostrata efficacia dell’ADT, numerosi studi hanno recentemente riportato un’associazione tra questo tipo di terapia e un aumento di rischio di eventi cardiovascolari, compresi l’infarto miocardico e la mortalità cardiovascolare. Questi dati hanno indotto a porre una maggiore attenzione per questo tipo di terapia, cercando di mitigare il più possibile i rischi per il cuore. Sempre più spesso viene quindi coinvolto anche il cardiologo nella gestione del paziente con carcinoma della prostata. Vengono inoltre valutate le caratteristiche dei diversi tipi di farmaci utilizzati nell’ADT per verificare quale di essi abbia il minore impatto sull’apparato cardiovascolare. In particolare, uno studio ha confrontato i farmaci denominati “agonisti dell’LHRH” rispetto agli “antagonisti dell’LHRH”. Questi due tipi di farmaci agiscono su un particolare ormone prodotto dall’ipofisi (una ghiandola posta sotto al cervello, che funge da “direttore d’orchestra” della produzione di ormoni da parte delle varie ghiandole presenti nel corpo, inclusi i testicoli), che si chiama LH (ormone luteinizzante). L’LH è appunto l’ormone che stimola la produzione di testosterone da parte dei testicoli. Sia gli agonisti dell’LHRH sia gli antagonisti dell’LHRH funzionano bloccando questo ormone, con meccanismi d’azione differenti e quindi potenziali diversi effetti collaterali, compresi quelli a carico dell’apparato cardiovascolare.

L’analisi di confronto è stata basata sui dati raccolti da sei grandi studi, che hanno complessivamente coinvolto 2.328 uomini, tra il 2005 e il 2012. Tutti questi uomini erano affetti da un carcinoma della prostata da almeno 12 mesi e iniziavano per la prima volta la terapia di deprivazione androgenica. Sono stati esclusi dall’analisi gli uomini che erano già affetti da malattia cardiovascolare prima di iniziare l’ADT. Gli uomini sono stati distribuiti casualmente in due gruppi di trattamento, un gruppo ha ricevuto leuprorelina, un altro gruppo ha ricevuto invece degarelix. È risultato che negli uomini con preesistente malattia cardiovascolare, il rischio di eventi natura trombo-embolica entro 1 anno di inizio della terapia era significativamente più basso se erano stati trattati con degarelix rispetto a leuprorelina. In pratica, il rischio di eventi cardiaci con degarelix è apparso più che dimezzato, rispetto a leuprorelina (6,5% rispetto a 14,7%). Il motivo di questo vantaggio sembra risiedere in un’azione meno destabilizzante di degarelix sulla placca aterosclerotica, il che ridurrebbe i fenomeni ischemici quale ictus, tia, ecc..